NA Vorobev, A.K. Nosov, A.V. Vorobev, V.M. Moiseenko
GOU DPO SPbMAPO Roszdrav; FSI: n onkologian tutkimuslaitos. NN Petrova, Venäjän terveys- ja sosiaaliministeriö, Pietari
Tyypillisesti potilailla, jotka kärsivät hormoniresistentistä eturauhassyöpää (GRPP), taudin eteneminen on nopeaa. Tämän ryhmän potilaiden keskimääräinen eloonjääminen ilman jatkokäsittelyä on noin 12 kuukautta. Viimeisten kymmenen vuoden tutkimukset ovat osoittaneet taksaaneja eturauhassyövän hoidossa, joka lisää eloonjäämistä, parantaa elämänlaatua ja vähentää kipua. Kuitenkin kaikissa potilailla, joilla on kemoterapia, sairaus etenee aikaisemmin tai myöhemmin. Keskimääräinen eloonjääminen tässä ryhmässä on 17–20 kuukautta. Tämän lisäksi on olemassa joukko potilaita, joille tavanomaisen kemoterapian suorittaminen on vasta-aiheista yleisen tilan vakavuuden tai samanaikaisen somaattisen patologian läsnäolon vuoksi. Yksi terapeuttisista lähestymistavoista, kun doketakselihoito on mahdotonta, perustuu neoangiogeneesin estoon kasvaimessa. Anti-angiogeenisen vaikutuksen muunnos on metronominen hoito, joka sisältää lääkkeiden antamisen tietyin lyhyin aikavälein (tunteja, päiviä, viikkoja) pieninä annoksina.
Paperissa yritetään verrata dosetakselin käyttöä normaalitilassa ja syklofosfamidissa metronomeilla hoidon tehokkuuden ja turvallisuuden kannalta potilailla, joilla on paikallisesti kehittynyt ja metastaattinen GRGRP.
Retrospektiivisessä kontrolloidussa tutkimuksessa oli 55 potilasta, joilla oli ESRD, jaettuna kahteen ryhmään. Ensimmäisen ryhmän (30 potilasta) potilaalle annettiin CT: tä doketakselilla annoksella 75 mg / m2, IV, 1 kerta 21 päivässä. Toisen ryhmän potilaita (n = 25) käsiteltiin syklofosfamidilla metronomitilassa (50 mg / vrk, päivässä). Tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena oli arvioida yleistä eloonjäämistä. Toissijaisena tavoitteena oli arvioida kipujen vähentämisastetta, parantaa elämänlaatua, vähentää PSA: ta.
Dosetakselin hoitoryhmässä olevien potilaiden elinajanodote oli 15,9 ± 1,7 kuukautta syklofosfamidiryhmässä, 15,4 ± 2,2 kuukautta (p = 0,5). PSA-laskun esiintyvyys oli 76,7 ja 44%, ja PSA-vaste havaittiin 46,7 ja 12%: lla dosetakselin ja syklofosfamidiryhmien potilaista (p = 0,04 ja p = 0,02). Kivun voimakkuuden lasku docetakselihoitoryhmässä havaittiin 42,9 prosentissa tapauksista, syklofosfamidiryhmässä - 31,3 prosentissa tapauksista (p = 0,60). Luokan III - IV (33%) hematologinen toksisuus sekä haittavaikutuksista johtuva hoidon lopettaminen (16,7%) tapahtui vain dosetakseliryhmässä. Elämänlaatuindikaattoreiden paranemista havaittiin 26,7%: lla ja 16%: lla dosetakseli- ja syklofosfamidiryhmissä (p = 0,49).
Syklofosfamidin metronomitilassa on vähemmän kuin dosetakseli, mutta terapeuttisesti merkittävä teho, joka yhdessä hyvän siedettävyyden kanssa mahdollistaa sen suosituksen heikentyneelle potilaalle, jonka vakavuus voi johtua sekä vakavasta samanaikaisesta patologiasta että massiivisesta metastaattisesta vauriosta.
http://au-health.ru/specialistam/abstracts/rezulitaty-klinicheskogo-issledovaniya-po-otsenke-effektivnosti-primeneniya-tsiklofosfamida-v-regime-metronomnoi-terapii-v-sravnenii-s-himioterapi -dd standartnom-järjestelmä-u-bolinyh-gormon /Metronomihoito on
Tyulyandin Sergei Alekseevich
Venäjän kliinisen onkologian yhdistyksen puheenjohtaja,
Kliinisen farmakologian ja kemoterapian osaston johtaja,
Tieteen apulaisjohtaja
FSBI "NMIC onkologia niitä. NN Blokhina "Venäjän terveysministeriö,
Lääketieteen tohtori, professori,
Moskova
Kliininen kokemuksemme viittaa siihen, että pitkäaikainen adjuvanttinen systeeminen hoito voi parantaa rintasyövän hoidon tuloksia. Tämä on vahvistettu antamalla adjuvanttihormonihoito tamoksifeeni- tai aromataasi-inhibiittoreilla 5-10 vuoden ajan potilailla, joilla on kasvaimessa steroidihormonireseptoreita. Potilailla, joilla on HER2-yli-ilmentyminen, trastutsumabin antaminen vuoden aikana vähentää merkittävästi etenemisen riskiä. Kuitenkin potilaille, joilla on kolminkertainen negatiivinen fenotyyppi, hormonaalista tai kohdennettua hoitoa varten ei ole tavoitteita, joten ne saavat vain adjuvanttia kemoterapiaa 18–24 viikon ajan. Vaikuttaa merkitykselliseltä, että pyritään tukemaan systeemistä hoitoa adjuvanttihoitovaiheen jälkeen potilailla, joilla on kolminkertainen negatiivinen fenotyyppi. Kun otetaan huomioon tuen pitkäaikainen luonne, suunnitellulla kemoterapialla olisi oltava vähäinen toksisuus. Metronomihoitoa ehdotettiin syklofosfamidin ja metotreksaatin sisällyttämiseksi tällaiseen hoitoon, mikä osoitti tehonsa hoidettaessa metastaattista rintasyöpää sairastavia potilaita ja sillä oli minimaalinen toksisuus.
Kansainvälinen rintasyövän tutkimusryhmä (IBCSG) aloitti vuonna 2000 satunnaistetun vaiheen III tutkimuksen, jossa leikkauksen, sädehoidon ja standardin mukaisen kemoterapian jälkeen operatiivista rintasyöpää sairastavat potilaat, joilla oli negatiivinen steroidireseptori, satunnaistettiin tarkkailuryhmään tai tukevaan hoitoryhmään. vuoden aikana [1]. Syklofosfamidia 50 mg päivässä ja metotreksaattia 2,5 mg 2 kertaa päivässä 1 ja 2 vuorokautta joka viikko annettiin ylläpitohoitona. Ylläpitohoitoa määrättiin 56 vuorokautta adjuvanttihoidon päättymisen jälkeen. Tutkimuksessa käytettiin T1-3-potilaita riippumatta metastaaseista linssisoluissa ja estrogeenireseptorien ja progesteronin puuttuessa kasvaimessa (vähemmän kuin 10%: n kasvainsolujen ilmentyminen immunohistokemian mukaan). Koska tutkimus suunniteltiin kauan ennen kuin trastutsumabi tuli olennaiseksi osaksi adjuvanttihoitoa potilailla, joilla oli HER2-yli-ilmentyminen, sen annettiin sisältyä potilaita, joilla oli sekä kolminkertainen negatiivinen fenotyyppi että HER2-yli-ilmentyminen. Vuoden 2005 jälkeen HER2: n yli-ilmentymisestä kärsivät potilaat saivat trastutsumabiadjuvanttia vuoden ajan. Potilaita seurattiin kuukausittain ylläpitohoidon aikana, sitten kuuden kuukauden välein. Tehokkuuden pääasiallinen kriteeri oli elinikäinen eloonjääminen.
Tammikuusta 2001 joulukuuhun 2012 tutkimukseen otettiin mukaan 1086 potilasta. Potilaiden keski-ikä oli 52 vuotta, 45% heistä oli esi-iässä, 42%: lla oli metastaaseja aksillaarisissa imusolmukkeissa, T3-vaihe diagnosoitiin 54%: lla potilaista. HER2 oli yliekspressoitu 19%: lla potilaista (näistä 204 potilaasta, 106 (52%) sai trastutsumabia), 75%: lla oli kolminkertainen negatiivinen syöpä. Elinsuojelu suoritettiin 73%: lla potilaista, ja sädehoitoa tehtiin 82%: lla potilaista. Yleisimmät adjuvanttihoidon hoito-ohjelmat olivat antrasykliineihin (60%) perustuvat yhdistelmät ja taksaanien ja antrasykliinien (26%) sisällyttäminen. Ryhmät olivat tasapainossa.
Tukiryhmään satunnaistetuista potilaista 13% ei saanut sitä. Niistä 473 potilaasta, jotka saivat tukea, 456 ilmoitettiin lääkkeiden annoksista ja ajoituksesta. Osoittautui, että syklofosfamidin ja metotreksaatin kokonaisannos oli 89% ja 60% suunnitellusta. Aikaisemmalle kaudelle myönnetty tuki lopetettiin 141 potilaalla. Tärkeimmät syyt peruutukseen olivat toksisuus, potilaan kieltäytyminen jatkamasta hoitoa ja taudin etenemistä.
Keskimääräisen seurannan ollessa 6,9 vuotta, 5 vuoden taudista vapaa eloonjääminen oli 78,1% tukiryhmässä ja 74,7% tarkkailuryhmässä, ja nämä erot eivät olleet tilastollisesti merkitseviä (HR = 0,84, p = 0,14). Kolminkertaisen negatiivisen syöpäryhmän suhteellisen pienentyneen etenemisen riski oli 20% (5 vuoden taudista vapaa eloonjääminen 78,7% ja tuki- ja tarkkailuryhmässä 74,6%) ja kolminkertaisen negatiivisen fenotyypin ja metastaasien läsnäolon yhdistäminen aksillaarisissa imusolmukkeissa. 28% (72,5% ja 64,6%). Tutkimuksessa ei osoitettu tuen positiivista vaikutusta relapseettoman eloonjäämisen paranemiseen potilailla, joilla oli HER2-yli-ilmentyminen. Tukeminen ei vaikuttanut merkittävästi yleiseen eloonjäämisasteeseen. Ylläpitohoitoa yhdistettiin toksisuuden asteen 3-4 kehittymiseen 14%: lla potilaista (tärkeimmät olivat transaminaasiarvot ja leukopenia). Tekijät eivät myöskään paljastaneet myelodysplasiaa missään potilaassa.
Näin ollen kirjoittajat toteavat, että ylläpitohoidon suorittaminen metronomisen hoidon avulla syklofosfamidilla ja metotreksaatilla potilailla, joilla ei ole steroidihomoneja kasvaimessa, ei ole suositeltavaa. Metronomituki ei ole tarkoitettu potilaille, joilla on yli-ilmentyminen HER2: ssa, koska niille on olemassa tehokas adjuvanttihoito trastutsumabilla. Potilailla, joilla on kolminkertainen negatiivinen fenotyyppi, metronomisen hoidon tuki johtaa epäluotettavaan etenemisen riskin vähenemiseen. Merkittävä, vaikkakin epäluotettava (pienestä potilaiden määrästä johtuen) riskien väheneminen havaittiin potilailla, joilla oli metastaaseja aksillaarisissa imusolmukkeissa. Tämä on tärkeä seikka, kun otetaan huomioon näiden potilaiden erittäin heikko ennuste ja tehokkaiden menetelmien puuttuminen etenemisen riskin vähentämiseksi. Siksi tekijät suunnittelevat tutkimusta ylläpitohoidolla potilailla, joilla on kolminkertainen negatiivinen fenotyyppi, ja metastaasien läsnäolon aksillaarisissa imusolmukkeissa. Ylläpitohoitoa on myös lupaava. On tunnettua, että potilaat, joilla on kolminkertainen negatiivinen fenotyyppi ja tuumorin täydellisen regressioiden puuttuminen neoadjuvanttihoidon jälkeen, ovat hyvin huono ennuste. Tuoreessa tutkimuksessa osoitettiin, että kapesitabiinin antaminen adjuvanttina vähentää suhteellisen etenemisen riskiä 42% [2]. Näin ollen pitkäaikaisen ylläpitohoidon kehittäminen suun kautta annettaessa pieniä annoksia sytostaatteja (ja kapesitabiinia vuorokaudessa 1000-1250 mg / m 2 kahdessa annoksessa voidaan pitää parhaana ehdokkaana) on lupaava lähestymistapa potilailla, joilla on kolminkertainen negatiivinen adjuvantti fenotyyppi, jos kyseessä ovat silmänpään imusolmukkeet tai post-neoadjuvantti tuumorin täydellisen morfologisen regressiivisuuden puuttuessa.
Avainsanat: rintasyöpä, adjuvanttihoito, tukihoito, metronomihoito.
- Colleoni M, Gray KP, Gelber S, et ai. Alhainen annos suun kautta annettava syklofosfamidi ja metotreksaattihormonireseptori-negatiivinen varhainen rintasyöpä: Kansainvälinen rintasyövän tutkimusryhmän tutkimus 22-00. J Clin Oncol 2016, tulosta eteenpäin 20. kesäkuuta.
- Toi M, Lee SJ, Lee ES, et ai. Vaiheen III tutkimus, joka koskee syylitabiinia rintasyöpäpotilailla, joilla oli HER2-negatiivinen patologinen jäljellä oleva invasiivinen sairaus neoadjuvanttihoidon jälkeen (CREATE-X, JBCRG-04). Rintasyöpäsymposium, San Antonio, TX, 9. joulukuuta 2015 (abstr. S1-07).
METRONOMISEN TERAPIAN TUTKIMUS- JA KLIINISET PERUSTEET LUOVUTETTUJEN TUMPORISSA
VA Chubenko, S.A. Protsenko, A.N. Stukov, I.V. Anikin, A.O. Ivantsov,
AB Moiseenko, A.V. Kornilov, V.M. Moiseenko
FSI: n Onkologian tutkimuslaitos. NN Petrova Rosmedtekhnologii ", Pietari
GOU DPO SPbMAPO Roszdrava, Pietari
Tänään, vaikka merkittävä määrä uusia syöpälääkkeitä, tyrosiinikinaasi-inhibiittoreita, monoklonaalisia vasta-aineita, esiintyy, viiden vuoden eloonjääminen potilailla, joilla on levitetyt kiinteät kasvaimet, ei ylitä 20% [Pasquier E. et ai., 2010].
Toisaalta standardihoidon selkeä myrkyllisyys johtaa sytostaattien terapeuttisen annoksen vähenemiseen ja kemoterapiajaksojen välisten aikavälien lisääntymiseen, mikä vähentää hoidon tehokkuutta.
Tältä osin molekyyligeneettisten kohteiden etsiminen kasvainsoluissa, joilla pyritään yksilölliseen lähestymistapaan pahanlaatuisten kasvainten hoidossa, ja yritetään muuttaa hoitostrategiaa.
Yksi vaihtoehdoista on sytostaattien vaikutus kasvaimen verisuonipohjaan, ns. Metronomihoito [de Vos et al., 2004]. Tämä on yksi annos-tiheän hoidon vaihtoehdoista, joissa kemoterapia lääkkeitä määrätään tietyin lyhyin aikavälein (tunteja, päiviä, viikkoja) pieninä annoksina.
Määrättyjen lääkkeiden kumulatiivinen annos voi olla huomattavasti pienempi kuin tavanomaisen hoidon yhteydessä, mikä johtaa myrkyllisyyden vähenemiseen ja vastaavasti ylläpitohoidon tarpeen vähentämiseen (antiemeetit, pesäkkeitä stimuloivat tekijät, verensiirto) [Kerbel R. et ai., 2008].
Ensimmäistä kertaa vuonna 1991 R. Kerbelin et al. on osoitettu, että yksi sytostaattien altistumisen kohteista voi olla paitsi pahanlaatuisen solun genomi, mutta myös niiden dedifferentoitumisen ja jatkuvan proliferaation johdosta kasvainsäiliöiden endoteelisolut.
Tulevaisuudessa kaksi itsenäistä tutkimusta, jotka koskivat standardihoitoa vastustavan tuumorin kokeellisia malleja, osoittivat kemoterapian lääkkeiden jatkuvien annostelun tehokkuuden, mikä viittaa niiden antiangiogeeniseen vaikutukseen [Klement G. et ai., 2000; Browder T. et ai., 2000].
Tämä toimi myöhemmin suurelle määrälle prekliinisiä (in vitro ja in vivo) ja kliinisiä metronomisen hoidon tutkimuksia [Pasquier E. et ai., 2010].
Useita ratkaisemattomia kysymyksiä on kuitenkin edelleen:
- sytostaattien pienten annosten vaikutusmekanismi (antiangiogeeninen, suora syöpälääke, immuuni),
- metronomihoidon optimaalinen biologinen annos, t
- kemoterapian optimaalinen antotapa,
- metronomisen hoidon "paikka" klinikalla (hoitorata, "tukeva" tila, yhdistelmä standardihoitoon - "kemo-kytkin" -tilaan tai bioterapiaan sekä adoptiiviseen hoitoon),
- metronomisen hoidon tehokkuuden kriteerit potilaiden elinajanodotteen nostamiseksi.
Analysoimme metronomisen hoito-ohjelman tehokkuuden irinotekaanin antamisessa prekliinisissä ja kliinisissä vaiheissa.
Materiaalit ja menetelmät
Teos jaettiin kahteen vaiheeseen - kokeellinen ja kliininen.
Kokeessa käytettiin FVB / N-linjan hiiriä 2-3 kuukauden iässä.
Kaikille eläimille tehtiin spontaani kasvainsiirto puhdasta FVB / N-hiirtä, joilla oli ihmisen rintasyövän geeni HER2 / neu vasemman reiteen ulko-osassa subkutaanisesti ja satunnaistettiin 3 ryhmään:
1) kontrollihiiret (10 hiirtä);
2) kokeelliset hiiret - intraperitoneaalisesti irinotekaani 100 mg / kg 1 kerran viikossa # 5 (10 hiirtä) - standardihoito-ohjelma;
3) kokeelliset hiiret - intraperitoneaalisesti irinotekaani 0,9 mg / kg päivittäin - metronomitila (10 hiirtä).
Kahden kerran viikossa kahden kuukauden ajan arvioitiin kasvaimen tilavuuden dynamiikkaa ja eläinten punnitsemista.
Tulevaisuudessa kaikki hiiret jäljitettiin elämän loppuun.
Tutkimusta irinotekaanin metronomisen hoidon tehokkuudesta ja myrkyllisyydestä levitettyä kolorektaalisyövää sairastavilla potilailla suoritettiin osana satunnaistettua II vaiheen tutkimusta, ja se tehtiin 30 potilaan havaintojen perusteella, jotka tutkittiin ja hoidettiin FGU: n "Onkologian tutkimuslaitoksen" bioterapian ja luuydinsiirron osastolla. NN Petrova Rosmedtechnology "vuosina 2007–2010.
Pahanlaatuisen kasvaimen diagnoosi varmistettiin histologisesti kaikissa potilailla (taulukko 1).
Metronomihoitoa saaneiden levitetyn kolorektaalisyövän potilaiden ominaisuudet
Edellytyksenä potilaan sisällyttämiselle tutkimukseen oli erityinen tietoon perustuva suostumuslomakkeen vapaaehtoinen allekirjoittaminen ennen erityisten menettelyjen ja tutkimusten aloittamista.
Komplikaatioiden vakavuus arvioitiin NCI CTCAE v.3, 2006 kriteerien mukaisesti. Irinotekaanin annosta muutettiin hoidon sivuvaikutusten vakavuudesta riippuen ja annettiin vain lääkkeen poistamiseksi.
HER2 / neu-transgeenisten hiirien transplantoitavan rintarauhaskasvain kasvun dynamiikka standardi- ja metronomisen irinotekaanin antamisjärjestelmän taustalla
Irinotekaanin 100 mg / kg viikoittain # 5 vakiomuotoinen antotapa johtaa tuumorin tilavuuden merkittävään vähenemiseen kokeesta 14. päivästä 31. päivään. Suurin kasvun inhibitio rekisteröitiin tutkimuksen 17. päivänä ja oli 73,5% (p = 0,0001). Sitten huumeiden antamisen lopettamisesta huolimatta oli myös taipumus vähentää merkittävästi tuumorin tilavuutta 45 päivän kokemukseen. Tämän jälkeen havaittiin kasvain kiihtynyt kasvu kontrollikasvain tilavuuden arvoihin ja sitten kontrolliryhmän kineettiset kasvukäyrät ja irinotekaanin tavanomaisen antamisen taustalla käytännössä eivät eroa. Kokeellisessa ryhmässä, joka sai päivittäin irinotekaania, havaittiin merkittävä ero kasvaimen tilavuuteen käytännössä koko kokeessa, so. sytostaattien metronomista käyttöönottoa vastaan kasvain ei saavuttanut kontrolliarvoa (kuvio 1). Tuumorin kasvun maksimihoito hoidon aikana paljasti kokeilun 17. päivänä.
FVB / N-hiiren mediaani elinajanjakso jatkuvassa rintasyövässä kontrolliryhmässä oli 56 päivää, irinotekaanin normaalissa antoryhmässä - 24 päivää, metronomeen antamisryhmässä
sytostaatit - 34 päivää.
Ryhmien keskimääräinen elinajanodote ei ollut tilastollisesti erilainen. Hiirien eliniän maksimiarvo havaittiin irinotekaanin metronomi-injektioryhmässä (83 päivää).
Ottaen huomioon sytostaattien pitkäaikaisen antamisen perustavanlaatuisen mahdollisuuden vaikuttaa kasvainmassan määrään kehossa ja teoreettisen perusteen odotetun elinajanodotuksen kasvulle teimme kliinisen vaiheen II tutkimuksen, jossa arvioitiin irinotekaanin metronomisen hoitotavan tehokkuutta ja toksisuutta potilailla, joilla oli levitettyä paksusuolen syöpää.
Tehokkuusanalyysi tehtiin 22 (73%) potilaalla. Loput 8 potilasta eivät seuranneet jatkokäsittelyn tai seurannan epäämisen vuoksi. Emme rekisteröineet kasvaimen täydellisiä ja osittaisia regressioita.
Prosessin vakauttaminen havaittiin 10 (45%) potilaalla, eteneminen - 12: ssa (55%). Samaan aikaan kasvaimen stabiloituminen irinotekaanin metronomisen antamisen taustalla ei ole riippuvainen hoidon linjasta eikä tämän sytostaattisen aineen käytöstä aikaisemmissa aikaisemmissa hoito-ohjelmissa.
Irinotekaanin antamisen metronomisen hoito-ohjelman tehokkuuden päämarkkinaosapuolena oli meidän näkökulmastamme aika kasvaimen etenemiseen, mikä on mahdollinen korvike-merkki potilaiden kokonaiseloonjäämiselle.
Tulokset esitetään taulukossa. 2.
Keskimääräinen aika kasvaimen etenemiseen metronomisen sytostaattisen antamisen taustalla potilailla, joilla on levitetty CRC
Tiedot sytostaattien annostelumenetelmien myrkyllisyydestä esitetään taulukossa. 3.
Irinotekaanin toksisuusmetronominen hoito
Kuten taulukosta näkyy. 3, irinotekaanin pitkäaikainen anto johti sivuvaikutusten kehittymiseen, pääasiassa I- ja II-asteisiin, ts. kliinisesti merkityksetön, lukuun ottamatta III asteen allergista reaktiota yhdellä potilaalla.
Se ilmeni vilunväristyksinä, kasvojen syanoosina, hengitysvaikeuksina ja pysäytettiin antamalla glukokortikoideja ja antihistamiineja. Kuvattu komplikaatio tapahtui potilaalla 6 - 12 viikon hoidosta ja aiheutti lääkkeen lopettamisen.
Tähän mennessä oletetaan, että metronomihoidon kasvainvastainen vaikutus perustuu sen antiangiogeeniseen vaikutukseen. Se sisältää endoteelisolujen apoptoosin proliferaation ja aktivoinnin selektiivisen tukahduttamisen, endoteelisolujen migraation heikentymisen, endogeenisten angiogeneesin estäjien lisääntyneen ilmentymisen (trombospondiini-1), endoteelisolujen progenitorisolujen määrän vähenemistä. Lisäksi tutkitaan metronomisen hoidon vaikutuksen immunologisia mekanismeja (T-säätelysolujen vähentäminen, CD4 + CD25 +), sen mahdollisia vaikutuksia kantasoluihin ja kasvainsoluihin, mikä johtaa niiden jakautumisen estämiseen G0-faasissa. Työssämme tehtiin kokeilu jatkuvan rintasyövän mallille transgeenisissä HER2 / neu-hiirissä, jossa arvioimme irinotekaanin standardi- ja metronomisen antamisen tehokkuutta kasvaimen estämisen ja eläinten pitkäikäisyyden kannalta. Tämä sytostaattinen aine valittiin sen riittämättömän voimakkaan aktiivisuuden perusteella rintasyövän suhteen (ts. Se merkitsee yleistä metronomisen hoidon toimintamekanismia), kirjallisuusdatan, alhaisen, alhaisen myrkyllisen annoksen ja mahdollisen pitkittyneen anto-ohjelman.
Kävi ilmi, että lääkkeen viikoittainen antaminen johtaa tuumorin kasvun estoon vain hoidon aikana. Tällainen havainto liittyy luultavasti muutokseen kyvyssä repopuloida soluja tuumorissa. Lääkkeen poistaminen, joka johtuu maksimaalisen siedetyn annoksen saavuttamisesta, johti voimakkaaseen proliferatiiviseen solujen aktiivisuuteen ja kasvaimen kasvuun. Irinotekaanin metronominen injektio aiheutti kasvaimen kasvun estymisen koko kokeen aikana, joka taas voi todennäköisesti liittyä kasvain kinetiikan muuttumiseen "tasangon" vaiheen muodostumisen muodossa. Valitettavasti eläinten elinajanodotuksen lisääntymistä tässä kokeessa ei saatu, johtuen ilmeisesti myrkyllisyydestä, joka johtui lääkkeen suuresta annoksesta, jota käytettiin pitkittyneessä antotavassa.
Kokeelliset tiedot huomioon ottaen teimme kliinisen tutkimuksen vaiheesta II, jossa arvioitiin irinotekaanin metronomisen hoitotavan tehokkuutta ja toksisuutta potilailla, joilla on levinnyt kolorektaalinen syöpä, joka oli resistentti standardihoidolle. Metronomisen hoidon tehokkuuden päämarkkinoijana valitsimme prosessin stabiloinnin keston olettaen, että tämä indikaattori heijastaa täysin pitkittyneen sytostaattisen hoito-ohjelman vaikutusta kasvaimen kasvun kinetiikkaan ja on korvattava merkki potilaiden elinajanodotuksesta.
Osoittautui, että irinotekaania saavien potilaiden keskimääräinen kesto metronomitilassa 3 tai useamman hoidon kohdalla levitetyn paksusuolen syövän hoitoon on vertailukelpoinen ja jopa hieman korkeampi kuin setuksimabia ja irinotekaania (119 päivää) käyttäen saadut tulokset ja oireenmukainen hoito (52 päivää).. Samalla tutkitun tilan myrkyllisyys ei ylittänyt I-II-astetta, lukuun ottamatta III asteen allergisen reaktion kehittymistä kolmella potilaalla kahden kuukauden hoidon jälkeen.
Sytostaattien metronominen antotapa on uusi lupaava järkevä lähestymistapa levitettyjen kiinteiden kasvainten hoitoon, mikä vaikuttaa niiden kasvun kinetiikkaan. Metronomisen hoito-ohjelman kliininen teho irinotekaanin antamiseksi III tai useamman hoitorivin kautta on 45%. Tällainen tehokkuus ilmenee mediaani-ajan lisääntymisenä etenemiseen potilailla, joilla on levitetty kolorektaalinen syöpä, jopa 118 päivään verrattuna verrattuna 52 päivään oireenmukaisen hoidon taustalla. Samaan aikaan metronomisen hoitotavan toksisten reaktioiden spektri sytostaattien annostelulle on ominaista komplikaatioiden vähäinen esiintymistiheys.
http://med-books.info/onkologiya_763/eksperimentalnoe-klinicheskoe-obosnovanie.htmlTäällä olemme kotona
Uusi kemia on alkanut - metronomihoito. Minun "pienet tyhmyt" osoittautuivat niin aggressiivisiksi ja sopeutuneiksi kemoterapian lääkkeisiin, että tavanomainen tavanomainen hoito 21 päivän välein ei vaikuta niihin. Sen vuoksi, kun olin suorittanut histologisen analyysin molekyyli- onkologian laboratoriossa, olin määrätty metronomin kemoterapiaan, jota ei tällä alalla tutkittu täysin.
Ja tämä tarkoittaa sitä, että saan päivittäin pienempiä annoksia kemoterapiaa sisältäviä lääkkeitä, mutta pitkään, jolloin nopeasti jakautuvat syöpäsolut ja verisuonten sängyt eivät pääse lisääntymään "pienissä pimeissä". Me murskata nämä "matelijat" joka päivä, seitsemän päivää viikossa, taukoja ja vapaapäiviä, jotta heillä ei ole aikaa tulla aisteihin. Tämä on neljäs yritys muuttaa kemoterapiaa. Kuka epäilee, tietäen minua - kaikkialla päästä vähimmäisprosenttiin. Pelkään kuulla lääkäriltä yhden asian: "Valitettavasti emme voi auttaa mitään." En edes halua ajatella sitä. Tällä välin taistelemme.
Ja luulen niin, rakkaat lukijat, olet jo tutkinut minua tarpeeksi - jos viipyisin artikkeleista, se tarkoittaa, että se on sietämätöntä, sitten olen toipumassa. Ja olen hyvin huolissani, koska minulla on jo vastuu ennen sinua, ja tiedän, että olet huolissasi, huolissanne, tule sivustoon joka päivä, odota uusia uutisia, uusia artikkeleita. Ja haluan myös vakuuttaa teille kaikille, koska kommenteissanne, tekstiviestissäsi ja etenkin kirjeissä näen niin paljon ystävällisyyttä, rakkautta, vilpittömyyttä, että haluan myös vastata teille kaikesta sydämestäni kertyneestä lämmöstä ja rakkaudesta.
Mutta kun tässä tilassa luin ja lukenut kaikki viestisi useita kertoja päivässä. Sairaus sai minut hyvin sentimentaaliseksi, juuri sitä - jo kipu kurkussa, jo kyyneleet silmissäni. En ole koskaan nähnyt sellaisia asioita minun edessäni, mutta nyt minä karjuen eikä hävetä sitä, eikä kukaan pysäytä minua, kukaan ei häiritse minua. Ja niin siitä tulee hyvä ja helppo sielulla. Koska nämä ovat hengellisiä kyyneleitä, ne tulevat sydämestä, ja sinusta tuntuu olevan puhdistava, tulossa henkisesti puhtaammaksi. Täällä kivun kyyneleet ovat täysin erilaisia. Kun olen fyysisesti loukkaantunut, huutan ja huutan enemmän, hyvin vähän kyyneleitä. Ja on vielä itsetuhoisia kyyneleitä, mutta ne haihtuvat vähitellen, kuten olen jo unohtanut, miten minusta tuntuu pahoillani.
Tällä viikolla luin Archpriest Andrei Tkachevin kirjan, ”Askeleet taivaalle. Miten oppia rakastamaan ihmisiä. ” Käytettävissä, yksinkertainen, informatiivinen. Hän kirjoittaa siitä, kuinka helppoa on menettää itsesi, toivo ja usko yhä kiihtyvään elämänopeuteen kasvavassa kiireellisissä asioissa, hälinästä. Kun näyttää siltä, että meillä on jo kaikki ja on aika pysyä laakereillamme, annamme tahattomasti enemmän ja enemmän sielumme tilaa pettymykseen kaikessa - maailmassa, ihmisissä, elämässä. Alamme menettää syvyytemme.
Sano, että se ei ole. Varsinkin ikäiset ikäiseni, jotka ovat jo rullaneet 50-vuotisen virstanpylvään. Pidin yhdestä lauseesta "Jotta voisit oppia rakastamaan ihmisiä, joskus sinun täytyy siirtyä pois heistä." Se on oikein myös, mutta emme niin usein onnistu olemaan yksin itsemme kanssa. Yritä rakentaa oikeat suhteet ja päästä sitten uudelleen paksuun ihmissuhteeseen kertyneiden voimien ja palautetun mielenterveyden kanssa. Ja ihmisen täytyy kasvaa jatkuvasti, ihminen on hyvin syvä, hän ei tunne itseään. On välttämätöntä voittaa tietyt vaiheet kaikilla elämänaloillasi, nousta ylös, tunnistaa itsesi eniten odottamattomilta puolilta. Ja sitten mikä tahansa liike, jota henkilö tekee, on hänelle pieni askel taivaaseen.
Muutama vuosi sitten ennen sairautta menimme sinne kiertueella. He sanovat, että paikka on hyvin pyhä, syvästi "namolennoe" munkkeja. Oli vankityrissä, ja kiipesi portaita ylimpään torniin ja yritti laskea askeleita, joiden lukumäärä taas vastaa maallisten syntien määrää. Mutta jotenkin me alitajuisesti ja tiedostamattomasti teimme. Ennen lähtöä halusin ostaa jotain matkamuistona matkamuistomyymälässä. Ja ostin sen. Ostin puun kuvakkeen. Jotain hän kiinnitti minut tuohon aikaan. Kysyin kuitenkin munkilta älykkäästi: ”Mitä tämä kuvake tarkoittaa?” En odottanut vastausta, en ollut valmis konkreettiseen keskusteluun, ja munkki halusi nähdä ulkonäölläni. Ostin sen, toin sen kotiin, laitoin sen kirjahyllyyn ja unohdin sen.
Ja sitten sairaus, elpyminen... Ja tässä ovat ajatukseni tänään...
http://marina-khan.ru/vot-my-i-doma/Pahanlaatuisten kasvainten metronominen hoito
Tällä hetkellä kemoterapia on edelleen pääasiallinen hoito levitetyille scleral-kasvaimille. Vuonna 1970 Skipper Schabel Wilcox laati hypoteesin sytostaattien annosriippuvaisesta vaikutuksesta, joka määritteli huumeiden hoidon kehittämisen käsitteen usean vuosikymmenen ajan.
Tämän teorian mukaan, mitä enemmän lääkkeitä tulee kehoon ja mitä suurempi niiden annos, sitä voimakkaampi vaikutus on kasvain. Tavoitteena on pahanlaatuisten solujen täydellinen hävittäminen. Tällaisen hoidon myrkyllisyyden vähentämiseksi sytostaatteja annettiin tietyin väliajoin (tavallisesti 3% 4 viikkoa), jotta normaalit proliferoituvat kehon solut (lähinnä solujen% hemopoieesin esiasteista) palauttivat populaationsa. Kliinisessä käytännössä tämä lähestymistapa oli onnistunut vain leukemian, multippelin myelooman, tiettyjen lymfoomien ja neuroblastoomien hoidossa. Levitettyjen pahanlaatuisten kasvainten kohdalla se ei ollut niin optimistinen, koska tauti on parantumaton, ja sen toistumiset kehittyvät väistämättä kaikissa potilaissa.
Kokeellisen onkologian ja molekyyligenetiikan aktiivinen kehittäminen mahdollisti joidenkin klassisten kemiallisten valmisteiden alhaisen tehokkuuden syiden määrittämisen:
1) tuumoripopulaation heterogeenisyys (kineettinen, invasiivinen, metastaattinen) useiden geneettisten häiriöiden seurauksena;
2) genomisen epävakaudesta johtuva synnynnäinen ja hankittu lääkeresistenssi;
3) solujen uudelleensijoittaminen;
4) mikroympäristö (stroma, erityisesti angiogeneesi);
5) suojaus "immunologiselta valvonnalta".
On selvää, että hoitotulosten parantamiseksi tarvitaan olemassa olevan hoitostrategian tarkistamista. Lääkkeen vaikutusten tulisi olla moniarvoisia, toisin sanoen suunnattuja sekä kasvainsoluille niiden molekyyligeneettisten ominaisuuksien että mikroympäristön suhteen. Lisäksi kasvain ja mikro-organismin immunologisen vuorovaikutuksen hallinta on edelleen tärkeää.
Mikä on angiogeneesi kasvaimessa ja miksi on tarpeen vaikuttaa siihen?
Neovaskularisaatio on yleinen monivaiheinen prosessi alusten muodostamiseksi tiettyjen signaalien vaikutuksesta. Se sisältää useita vaiheita:
1) liipaisusignaali (hypoksia);
2) kapillaarin pääkalvon hajoaminen;
3) stromien (perisyttien, sileiden lihasten solujen, fibroblastien) ja myelooisten progenitorisolujen (CD45 + Gr1 + CD11 + neutrofiilit, CD11b + VEcad + leukosyytit, VEGFR-1 + CXCR4 + hemangiosyytit, CD11b + TI-2 + munkki) proliferaatio ja invaasio % 1 + CXCR4 + CD11b + myeloidisolut, F4 / 80 + CD11b + makrofagit) perivaskulaarisessa tilassa;
4) verisuonten "luuranko" tai "astian matriisi" muodostaminen;
5) endoteelisolujen solujen siirtyminen (VEGFR% 2 + CD45% CD133 +);
6) endoteelisolujen proliferaatio.
Tämän prosessin yleismaailmallisuudesta huolimatta kasvaimen verisuonten populaatio on heterogeeninen. Endoteelisolujen ja perisyyttien fenotyyppi, joukko sytokiinejä ja entsyymejä eroavat normaaleista kudoksista ja riippuvat histologisesta tyypistä, luonteesta (primaarinen tai metastaasi) ja kasvaimen lokalisoinnista.
Tärkein neovaskularisaation välittäjä on verisuonten endoteelikasvutekijä (VEGF), jota tuottavat pääasiassa perisytit, fibroblastit, verihiutaleet ja kasvainsolut. Tämä on koko molekyyliryhmä, jolla on pro-angiogeeninen vaikutusmekanismi. Näitä ovat VEGFA (major), VEGFB, VEGFC, VEGFD, PIGF (istukan kasvutekijä).
VEGFA: n reseptori on VEGFR2, joka ilmaistaan merkittävinä määrinä angiogeneesiin, luuytimen alkuperän verenkierrossa oleviin esisoluihin ja tuumorisoluihin liittyviin endoteelisoluihin. Hypoksisissa olosuhteissa kasvaimessa, HIF1-alfa- ja HIF2-alfa-tekijöiden vaikutuksesta, parakriinimekanismien takia paikallisen VEGF-pitoisuuden lisääntyminen tapahtuu,
joka johtaa uusien alusten kypsymisvaiheen ja vakauttamisen vaiheeseen. Tämä ilmenee uusien, epäsäännöllisten, kääntyvien sokeutuneiden, muuttuneiden verisuonten, joilla on monia arteriovenoosisia shunteja, muodostumisesta. Heillä on rakenteellinen vika endoteelissä, joka yhdessä alueessa voi olla edustettuna useilla kerroksilla ja toisessa puuttuu, ja stromassa (perisytit ja sileät lihaksen solut). Tämä johtaa veren virtauksen heikkenemiseen ja immuunisolujen migraation vähenemiseen kasvaimeen.
On "kieroutunut ympyrä" - riittämätön verenkierto johtaa hypopiaan ja kasvain nekroosiin, mikä lisää verisuonten muodostumista vierekkäisillä alueilla ja
kasvua.
Alukset varmistavat ravintoaineiden välittämisen avulla jo 1 mm3: n suuruisen primaarikasvaimen kehittymisen ja osallistuvat myös metastaasien muodostumiseen. Kokeet ovat osoittaneet, että pahanlaatuisten solujen inokulaatio eläinten verisuonivyöhykkeisiin johti niiden nopeaan kasvuun ja valtavien kasvainten muodostumiseen. Sitä vastoin avaskulaarisilla vyöhykkeillä neoplasma oli vain 1-2 mm3. Terapeuttista vaikutusta angiogeneesin prosessiin ehdotti ensin D. Folkman 1970-luvulla.
Molekyyligeneettisen kehityksen ansiosta oli mahdollista tunnistaa yli 46 potentiaalista kohdetta kasvain endoteelisoluissa. Tämä on johtanut uusien lääkkeiden luomiseen, joilla on anti-angiogeeninen vaikutusmekanismi. Niistä noin 100 testattiin prekliinisissä ja kliinisissä tutkimuksissa. Valitettavasti vain neljä lääkettä on rekisteröity ja hyväksytty pahanlaatuisten kasvainten hoitoon maailmassa. Näitä ovat bevasitsumabi, sorafenibi, sunitinibi.
Samanaikaisesti kohdennetun hoidon kehittämisen kanssa sytostaattien käytön tavoitteena on vähentää niiden toksisuutta ja lisätä tehokkuutta. Yksi niistä oli metronomin kemoterapiaohjelma, jonka edellytykset olivat%
Seuraavat käsitteet palvelivat:
● lääkkeiden annostiheys (annostushoito):
1) lääkkeiden useammin annostelu;
2) pienempi yksittäinen annos - enemmän.
● kemoterapian lääkkeiden antiangiogeeninen "sivuvaikutus" ("vakuusvaara").
Se ei kuitenkaan ole riittävän voimakas perinteiselle hoito-ohjelmalle, koska:
1) vähäinen osuus endoteelisolujen jakautumisesta
kasvaimeen liittyvät alukset;
2) suojaavat tekijät - verisuonten endoteelikasvutekijä (VEGF), pääasiallinen fibroblastikasvutekijä (bFGF), angiopoietiini;
3) endoteelisolujen uudelleensijoittaminen syklien välillä
kemoterapiaa.
● Sytostaattien vaikutus luuytimeen - en% estäminen
solujen hyogeeninen aktiivisuus
varten.
Kokeelliset tutkimukset ovat osoittaneet, että doksorubisiinin suuret annokset indusoivat endoteelin apoptoosia paksusuolen kasvaimessa vähentämällä kudosten tunkeutumista imusoluihin. Metronomihoito on yksi annos-, tiheän hoidon vaihtoehdoista, joissa kemoterapia lääkkeitä määrätään säännöllisesti lyhyin väliajoin (tunteja, päiviä, viikkoja) pieninä annoksina. Määrättyjen lääkkeiden kumulatiivinen annos voi olla huomattavasti pienempi kuin kun käytetään standardihoitoa. Tässä suhteessa kemoterapian lääkkeiden myrkyllisyystaso laskee ja sen vuoksi tarve
ylläpitohoito (antiemeetit, pesäkkeitä stimuloivat tekijät, verensiirto).
Metronomisen hoidon päätavoitteena on endoteeli kasvaimeen liittyvissä aluksissa. Mikä on toimintamekanismi?
1) Suora:
● kiertävien endoteelisten kantasolujen tukahduttaminen;
● antiproliferatiivinen vaikutus endoteelisoluihin.
2) Epäsuora:
● endogeenisen trombospondiinin 1 tason nousu, joka johtaa positiivisten endoteelisolujen CD36%: n apoptoosiin;
● vähentynyt varren endoteelisolujen mobilisointi;
● VEGF: n esto;
● matriisimetalloproteinaasien tukahduttaminen;
● kudoksen plasminogeeniaktivaattorin tukahduttaminen.
Mikä määrittelee metronomin hoitomekanismin?
Tietenkin lääkkeen optimaalinen biologinen annos ja sen käyttöönottomenetelmä.
Optimaalinen biologinen annos
Tämä on lääkkeen suurin annos, joka on määrätty metrononimoodissa ja joka ei aiheuta voimakasta luuytimen suppressiota tai muuta toksisuutta. In vitro -tutkimusten mukaan aktivoidut endoteelisyövän solut ovat herkkiä kemoterapian lääkkeiden hyvin pienille pitoisuuksille. Keskimäärin se on 10-40% terapeuttisesta. Taulukko osoittaa, että paklitakselin tehokas pitoisuus endoteelisolujen kasvun tukahduttamiseksi on
0,5-4x10-9 mol / l. Tuumorisolujen tukahduttaminen yksirakenteessa ja pallossa saavutetaan kuitenkin, kun sytostaattisten lääkkeiden määrä on 2-27x10-9 mol / l ja 3,33434-10,084x10-9 mol / l.
Lisäksi jokaiselle sytostaattiselle aineelle ja kullekin tuumorityypille tämä annos on yksilöllinen ja riippuu tuumorin endoteelisolun pinnan fenotyypistä ("angiogeeninen koodi"). Tämä on joukko glykopeptidimolekyylejä, jotka määrittävät alusten elinspesifisyyden, niiden morfologian, funktion (kykenevät angiogeneesiin tai ei) ja kemoterapian lääkkeiden vaikutuksen. Mielenkiintoista on, että sama lääke eri konsentraatioissa vaikuttaa eri kasvainten verisuonipohjaan. Esimerkiksi T. Browderin ja G. Klementin opetuksen tukahduttamisen klassisissa kokeellisissa tutkimuksissa
Subkutaanisesti siirrettävien kasvainten astiat saavutettiin tiettyjen syklofosfamidin ja vinblastiinin pienien annosten vuoksi.
Ne eivät kuitenkaan ole antiangiogeenisiä keuhkojen, maksan ja luiden metastaattisissa vaurioissa.
Toinen mielenkiintoinen seikka on se, että kemoterapia tietyissä annoksissa voi vaikuttaa angiogeneesiin aiheuttamatta endoteelisolujen apoptoosia. Esimerkiksi topotekaani estää endoteelin proliferaation annoksella 50x10-9 mol / l, joka on 3 kertaa pienempi kuin se, joka johtaa sen kuolemaan. Antrasykliinit estävät jakautumisen karan muodostumista verisuonisoluissa annoksina, jotka eivät ole sytotoksisia ihmisen endoteelille. Paklitakseli suorittaa kemotaksiksen supistumisen ja endoteelisolujen invasiivisen kyvyn annoksina, jotka eivät vaikuta niiden proliferaatioon ja elinkykyyn.
Lääkkeiden antotapa
Metronomitila (tila, jossa metronomin instrumentti lyöntiä lyhyin väliajoin) on tämäntyyppisen hoidon keskeinen näkökohta, koska estämällä progenitorisolujen mobilisoituminen luuytimestä auttaa estämään kasvaimen endoteelin uudelleenmuodostusta, joka tapahtuu standardimenetelmän aikana. hoitoa. Bertolini et ai. Osoitettiin, että immuunipuutoshiiret lymfoomasolujen ihonalaisen inokulaation jälkeen veressä osoittivat endoteelisolujen esiasteiden korkean tason. Näiden solujen lukumäärä väheni nopeasti syklofosfamidin antamisen jälkeen suurimpaan siedettyyn annokseen. Kuitenkin lääkeaineen annostelujen välissä havaittiin kompensoiva vaikutus, so. solujen määrä palautui perusviivaan ja jopa korkeammaksi. Päinvastoin, kun syklofosfamidi otettiin käyttöön pieninä annoksina viikon tai päivän sisällä, lähtöaineiden määrä väheni vähitellen ilman korvaavaa elpymistä.
Prekliiniset ja kliiniset tutkimukset
Kemoterapian lääkeaineiden pienten annosten antiangiogeenisen vaikutuksen teoreettisen perusteen perusteella sekä kokeellisen näytön mahdollisuudesta tällaiselle vaikutukselle (in vitro ja vi, vo) tehtiin prekliiniset tutkimukset (taulukko 2) [7].
Tulokset olivat melko optimistisia, koska monissa kokeellisissa malleissa kasvaimen koko pieneni. Nämä tiedot mahdollistivat tämäntyyppisen hoidon kliinisten tutkimusten jatkamisen. Vaiheen I ja vaiheen II tutkimukset tehtiin levitettyä ei-pienisoluista keuhkosyöpää, munasarjasyöpää, rintasyöpää, eturauhassyöpää varten (www.pubmed.gov - etsi ”metronominen kemoterapia”). Nämä ei-satunnaistetut kliiniset tutkimukset, joissa oli pieni määrä potilaita, osoittivat metronomisen hoidon suhteellisen tehokkuuden. Sillä käytettiin lääkkeitä, jotka toimivat standardiannoksena tietyntyyppisen tuumorin hoidossa.
Esimerkiksi rintasyövän, syklofosfamidin ja metotreksaatin, keuhkosyövän, etoposidin, munasarjasyövän, sisplatiinin osalta. Siksi on vaikea väittää, että juuri näiden lääkkeiden antiangiogeeninen vaikutusmekanismi tai suora kasvainvastainen vaikutus johti tuumorin stabiloitumiseen tai vähäiseen regressioon. Lisäksi tavanomaiset RECIST-kriteerit valittiin metronomisen hoidon tehokkuuden markkeriksi käynnissä olevissa kliinisissä tutkimuksissa. Tämän moodin toimintamekanismin perusteella on kuitenkin lähes mahdotonta saavuttaa kasvainmassan merkittävää regressiota, joka vastaa elinajanodotteen kasvua. Lisäksi yksi metronomisen kemoterapian teoreettisista tehtävistä on yrittää muuttaa kasvaimen kasvun kinetiikkaa sen suspensiolla tietyllä tasolla, ja tämä ei vaadi kasvain voimakasta regressiota. Siksi tänään on tarpeen tehdä satunnaistettuja kliinisiä tutkimuksia, joissa potilaiden elinajanodote olisi kriteeri metronomihoidon tehokkuudelle.
Ovatko antiangiogeenisen hoidon vaikutusmerkkejä?
Jos prekliinisissä tutkimuksissa on mahdollista verrata suhteellisen tarkasti antiangiogeeninen vaikutus (in vitro ja in vivo), niin nyt kliinisissä tutkimuksissa se on käytännössä mahdotonta. Välilehdessä. Kuviossa 3 on esitetty kliinisessä tutkimuksessa tärkeimmät markkerit metronomihoidon tehokkuuden kriteerinä.
Mikä on tulevaisuudessa metronominen hoito klinikalla?
Toimintamekanismin ja kliinisten tutkimusten perusteella tämä tila ei todennäköisesti ole vaihtoehto standardimenetelmälle. Eräs tämäntyyppisen hoidon etu on kuitenkin mahdollisuus yhdistää muiden angiogeneettisten lääkkeiden (anti-VEGF), signaalinsiirron estäjien, rokotteiden kanssa. Prekliinisissä tutkimuksissa T. Browder ja G. Klement osoittivat, että alhaisen annoksen kemoterapia, joka johtuu endoteelisolujen epävakautumisesta ja apoptoosista, voi lisätä kasvainastioiden herkkyyttä anti-VEGFR-vasta-aineille. Tämä on yksi keino voittaa lääkeresistenssi, koska tiedetään, että sytostaatit vaikuttavat suoraan VEGF: n paikallisen konsentraation kasvuun. Tämä johtaa useiden signalointikaskadeiden (fosfatidyyli-inositol-3-kinaasi, BCL2, A1, XIAP) aktivoitumiseen, jotka estävät endoteelisolujen apoptoosia. Kemoterapian ja anti-VEGF-lääkkeiden yhdistelmä tarjoaa sytotoksisten lääkeaineiden valikoivan pro-apoptoottisen vaikutuksen aktivoituihin endoteelisoluihin.
Toinen metronomisen hoidon soveltamisen kohta on ylläpitohoito potilailla, kun tavanomaisen hoidon jälkeen saavutetaan objektiivinen vaste, sekä sen nimittäminen kemoterapiajaksojen välillä. Tämä menetelmä lopettaa kasvainten kasvun tasangon faasissa tukahduttamalla kasvaimen ja endoteelisolujen uudelleenmuodostuksen, joka teoreettisesti lisää aikaa sairauden etenemiseen ja potilaiden elinajanodotukseen.
Siten artikkelissa kuvataan yksi keino vaikuttaa kasvaimen verisuonten komponenttiin sytostaattien avulla. Valitettavasti tänään on enemmän kysymyksiä tällaisesta hoidosta kuin vastauksista. Tarvitaan lisää tutkimusta lääkkeiden optimaalisesta biologisesta annoksesta ja kriteerit tämäntyyppisen hoidon tehokkuudelle. On tarpeen tehdä satunnaistettuja kliinisiä tutkimuksia, joiden avulla voit valita sellaisen potilasryhmän, joka tarvitsee määrätä metronomihoitoa, sekä valita optimaalinen lääkkeiden yhdistelmä.
http://is-med.com/publ/14-1-0-249Kemoterapeuttiset lääkkeet lisäävät metastaasia
Antiangiogeenisen hoidon kemoterapeuttiset lääkkeet (metronominen hoito), joita käytetään tuhoamaan kasvaimia ruokkivat astiat, eivät olleet vain tehottomia pääasiallisen kasvain hoidossa, vaan myös stimuloivat metastaasien kasvun lisääntymistä 4 kertaa jopa prekliinisten ja kliinisten tutkimusten vaiheessa.
Absoluuttinen enemmistö kasvainastioista on toiminnallisesti epänormaaleja, ts. niillä ei ole tavallisia valtimoita, laskimot, kapillaareja... Kasvainastiat ovat epäsäännöllisesti muotoiltu kaikenlaisia umpikujaan, haarautuneita, mikä rajoittaa veren virtausta happeen ja aktiivisiin syöpälääkkeisiin kasvaimeen. Lääketieteen tutkijat ovat kehittäneet angiogeneesin estäjiä (lääkkeitä, jotka estävät kasvainastioiden kasvun), jotka voivat häiritä kasvain ravitsemusta ja tuhota sen muiden kemoterapeuttisten lääkkeiden kanssa. Niinpä esimerkiksi kehitettiin SUNITINIB, jolla estettiin munuaissolukarsinooman, ruoansulatuskanavan stromikasvainten, haimasyövän vakavien tapausten, rintasyövän (verihiutaleiden kasvutekijäreseptorin (PDGFR) inhibitio) estäminen. Lääkkeen käytön viiden viikon jälkeen osoittautui, että pääkasvain tilavuuden 50%: n pienenemisestä seurasi maksan metastaasien lisääntyminen 3,5 kertaa, ja alentunut tuumori alkoi myöhemmin kasvaa aggressiivisemmin. Lisäksi kasvaimessa ja ympäröivissä kudoksissa esiintynyt hypoksia lisääntyi dramaattisesti, mikä johti myöhempään hoitoon käytännössä tehottomaksi. Lisätutkimukset ovat osoittaneet, että pääasiassa suuret alukset tuhotaan antiangiogeenisen hoidon avulla, kun taas ohuimmat, toiminnallisimmat ovat edelleen. Samalla äkillisen hypoksian alkaminen ja tuumorin osittainen nekroosi stimuloivat kasvainta selviytymään, mutatoitumaan ja metastasoitumaan hoidon vaiheesta ja kestosta riippuen. Perisitit, solut, jotka peittävät aluksia ylhäältä, tukevat mikropiiristystä, korjaavat tuhoutuneet verisuonten solut ja ovat vastuussa monien alusten toiminnoista, kuten haavan paraneminen tai sydämen kudoksen iskemian vähentäminen, olivat syyllisiä. Kävi ilmi, että kemoterapian lääkkeiden perisyytin tuhoaminen rikkoo kapillaariresistenssiä, stimuloi uusien alusten patologista rakentamista ja syöpäsolujen siirtymistä. Perisyyttien puuttuessa alusten tiheys pienenee, ilmestyy mikroanurysmeja (astioiden sivusuuntaiset ulkonemat), astiat lisääntyvät edelleen, mikä häiritsee vakiintunutta verenkiertoa. Toisella antiangiogeenisellä lääkkeellä SORAFENIB (hyväksytty maksan solunsisäisen karsinooman hoitoon) on voimakkaampia negatiivisia vaikutuksia, joita esiintyy viikon käytön jälkeen. Ja angiogeneesin estäjien AVASTINin (bevasitsumabi) valmistus, joka on hyväksytty vuodesta 2008 lähtien edistyneen paksusuolen syövän, ei-pienisoluisen keuhkosyövän, rintasyövän, munasarjasyövän ja kemoterapian hoidossa, eivät myöskään vastanneet sille asetettuja odotuksia. Useat raportit AVASTINAn tehokkuudesta yhdessä munasarjasyövän kemoterapian kanssa ja eloonjäämisen lisääntyminen ilman haittavaikutuksia eivät olleet totta. Viimeaikaiset tutkimukset osoittavat yhä parempaa eloonjäämistä vain riskiryhmässä. AVASTINAn lisääminen haiman adenokarsinooman kemoterapiaan ei tuonut positiivisia tuloksia, vaan johti taudin etenemiseen. Ja Avastinin käyttö eturauhassyövän kemoterapiaan paransi jonkin verran tilannetta. Avastin ei osoittanut positiivisia tuloksia paksusuolen syövän hoidossa myös primaarikasvaimen poistamisen jälkeen. Anti-angiogeenisten lääkkeiden käyttöönotto joissakin tapauksissa johti tilanteen paranemiseen kasvaimen kasvun pysäyttämisen tai jopa sen vähentämisen muodossa, mikä joskus lisää eloonjäämistä. Kasvaimet alkavat kuitenkin kasvaa uudelleen ja tauti etenee lyhyen kliinisen vaikutuksen jälkeen, joka mitataan tavallisesti muutaman kuukauden kuluttua. Muita esimerkkejä voidaan antaa kemoterapeuttisten lääkeaineiden, kuten HERCEPTINAn (Trastuzumab) "tehokkaasta" käytöstä, joka viittaa kohdennetulla hoidolla tapahtuvaan hoitoon. Huolimatta näennäisesti positiivisesta tuloksesta havaittiin rintasyövän elinajanodotteen lisääntymistä, lukuisia metastaaseja aivoihin. Väliaikaisesta terapeuttisesta vaikutuksesta ja hoidon jatkuvasta turhautumisesta huolimatta suuria kliinisiä tutkimuksia (yli 50) jatketaan. Tutkijat pyrkivät antamaan toivoa angiogeneettisen hoidon suurelle tulevaisuudelle, koska sillä on vähemmän myrkyllisyyttä ja se voi olla tehokas syövän kehittyneissä vaiheissa. Yksi asia on kuitenkin selvä - joidenkin syöpätyyppien metastaasit eivät ole herkkiä tällaiselle hoidolle, ja päinvastoin
Tallenna navigointi
Onkologiaehdot
Onkologian uutiset
- Apple-kuorella on syövän vastainen vaikutus 02/16/2015
- Papaija-lehtiä teetä syöpää vastaan 09.02.2015
Se on mielenkiintoista
Julkaistu lehdessä "Warning +" 07.2017 Kasviperäisiä lääkkeitä Aloe on biogeeninen stimuloija.
Antiangiogeenisen hoidon kemoterapeuttiset lääkkeet (metronomihoito), joita käytetään tuumorin ruokkivan astian tuhoamiseen.
Kahvi on ystävä tai vihollinen. Kahvi. Meitä opetettiin lapsuudesta, että kahvi.
Lyhyesti tärkeästä
ASD-fraktio 2, jonka on kehittänyt Dorogov A.V. vuonna 1946 oli nestettä.
On parempi käyttää juurien (keittäminen tai tinktuura) hoidossa kuin yrtti lehdet. 1.
Yrtit säilytetään maaperässä. Murskattujen yrttien säilyvyysaika (antenniosat).
Useiden myrkyllisten tinktuurien yhdistetty saanti johtaa pääosin kasvain kasvuun..
Voide Jungar aconite -suonikalvon suuhun (mutta ei limakalvojen) kulmaan. Rasvattu.
Otsakkeita koskevat artikkelit
Sivusto sisältää vain alkuperäisiä artikkeleita, jotka eivät ole Internetin muilla sivuilla.
Kun kopioit tietolinkkiä tekijälle ja sivusto on pakollinen.
Varoitus! Sivuston materiaalit antavat yleiskuvan eri sairauksien hoidosta.
Kasviperäistä hoitoa varten ota yhteys lääkäriisi.
© 2009-2018. Syöpälääkkeet.
Kliiniset tutkimukset, joissa arvioitiin syklofosfamidin käytön tehokkuutta metronomisen hoidon yhteydessä verrattuna dosetakselin kemoterapiaan standarditilassa potilailla, joilla on hormoniresistentti eturauhassyöpä
NA Vorobev, A.K. Nosov, A.V. Vorobev, V.M. Moiseenko
GOU DPO SPbMAPO Roszdrav; FSI: n onkologian tutkimuslaitos. NN Petrova, Venäjän terveys- ja sosiaaliministeriö, Pietari
Tyypillisesti potilailla, jotka kärsivät hormoniresistentistä eturauhassyöpää (GRPP), taudin eteneminen on nopeaa. Tämän ryhmän potilaiden keskimääräinen eloonjääminen ilman jatkokäsittelyä on noin 12 kuukautta. Viimeisten kymmenen vuoden tutkimukset ovat osoittaneet taksaaneja eturauhassyövän hoidossa, joka lisää eloonjäämistä, parantaa elämänlaatua ja vähentää kipua. Kuitenkin kaikissa potilailla, joilla on kemoterapia, sairaus etenee aikaisemmin tai myöhemmin. Keskimääräinen eloonjääminen tässä ryhmässä on 17–20 kuukautta. Tämän lisäksi on olemassa joukko potilaita, joille tavanomaisen kemoterapian suorittaminen on vasta-aiheista yleisen tilan vakavuuden tai samanaikaisen somaattisen patologian läsnäolon vuoksi. Yksi terapeuttisista lähestymistavoista, kun doketakselihoito on mahdotonta, perustuu neoangiogeneesin estoon kasvaimessa. Anti-angiogeenisen vaikutuksen muunnos on metronominen hoito, joka sisältää lääkkeiden antamisen tietyin lyhyin aikavälein (tunteja, päiviä, viikkoja) pieninä annoksina.
Paperissa yritetään verrata dosetakselin käyttöä normaalitilassa ja syklofosfamidissa metronomeilla hoidon tehokkuuden ja turvallisuuden kannalta potilailla, joilla on paikallisesti kehittynyt ja metastaattinen GRGRP.
Retrospektiivisessä kontrolloidussa tutkimuksessa oli 55 potilasta, joilla oli ESRD, jaettuna kahteen ryhmään. Ensimmäisen ryhmän (30 potilasta) potilaalle annettiin CT: tä doketakselilla annoksella 75 mg / m2, IV, 1 kerta 21 päivässä. Toisen ryhmän potilaita (n = 25) käsiteltiin syklofosfamidilla metronomitilassa (50 mg / vrk, päivässä). Tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena oli arvioida yleistä eloonjäämistä. Toissijaisena tavoitteena oli arvioida kipujen vähentämisastetta, parantaa elämänlaatua, vähentää PSA: ta.
Dosetakselin hoitoryhmässä olevien potilaiden elinajanodote oli 15,9 ± 1,7 kuukautta syklofosfamidiryhmässä, 15,4 ± 2,2 kuukautta (p = 0,5). PSA-laskun esiintyvyys oli 76,7 ja 44%, ja PSA-vaste havaittiin 46,7 ja 12%: lla dosetakselin ja syklofosfamidiryhmien potilaista (p = 0,04 ja p = 0,02). Kivun voimakkuuden lasku docetakselihoitoryhmässä havaittiin 42,9 prosentissa tapauksista, syklofosfamidiryhmässä - 31,3 prosentissa tapauksista (p = 0,60). Luokan III - IV (33%) hematologinen toksisuus sekä haittavaikutuksista johtuva hoidon lopettaminen (16,7%) tapahtui vain dosetakseliryhmässä. Elämänlaatuindikaattoreiden paranemista havaittiin 26,7%: lla ja 16%: lla dosetakseli- ja syklofosfamidiryhmissä (p = 0,49).
Syklofosfamidin metronomitilassa on vähemmän kuin dosetakseli, mutta terapeuttisesti merkittävä teho, joka yhdessä hyvän siedettävyyden kanssa mahdollistaa sen suosituksen heikentyneelle potilaalle, jonka vakavuus voi johtua sekä vakavasta samanaikaisesta patologiasta että massiivisesta metastaattisesta vauriosta.
http://au-health.ru/specialistam/abstracts/rezulitaty-klinicheskogo-issledovaniya-po-otsenke-effektivnosti-primeneniya-tsiklofosfamida-v-regime-metronomnoi-terapii-v-sravnenii-s-himioterapi -dd standartnom-järjestelmä-u-bolinyh-gormon /